malaria

Malaria adalah penyakit yang disebabkan oleh protozoa, ditularkan melalui gigitan nyamuk Anopheles . Ini adalah penyakit parasit yang sangat penting bagi manusia, dengan penyebaran di 107 negara, menyangkut 3 milyar orang dan menyebabkan kematian 1-3 juta orang setiap tahun. Malaria sekarang telah dieliminasi di USA, Canada, Europe, dan Russia tetapi, walaupun telah dilakukan upaya pengendalian yang luar biasa penyakit ini timbul kembali pada banyak kawasan tropis. Di samping itu, resistensi parasit malaria terhadap pengobatan semakin memperparah masalah di kawasan tropis. Berabad-abad lamanya malaria menjadi beban utama bagi orang di kawasan tropis, dan merupakan ancaman bagi pelancong.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

Ada 4 spesies dari genus Plasmodium yang menimbulkan infeksi pada manusia, yakni P.vivax, P.ovale, P.malariae, dan P.falciparum. Spesies yang paling banyak menyebabkan kematian adalah P.falciparum. Secara klinis dikenal 3 macam penyakit malaria, yakni malaria tropika yang disebabkan oleh P.falciparum, malaria tertiana yang disebabkan oleh P.vivax dan P.ovale, dan malaria kuartana yang disebabkan oleh P.malariae.

Infeksi pada manusia dimulai dari masuknya sporozoit dari glandula salivarius nyamuk Anopheles betina ke dalam tubuh manusia. Sporozoit ini akan segera diangkut dengan cepat melalui aliran darah ke dalam hati, disini sporozoit menginvasi sel parenkim hati untuk memulai periode reproduksi aseksual, kemudian sporozoit bermultiplikasi dan berkembang menjadi skizont jaringan, tahapan ini disebut dengan fase pra-eritrosit atau ekstraeritrosit atau merogoni intrahepatik atau pra-eritrositskizogoni. Sel hati akan membengkak dan pada akhirnya pecah dan skizont melepaskan beribu-ribu merozoit yang akan masuk ke dalam sirkulasi darah dan menginvasi eritrosit. Lamanya fase intrahepatik ini bervariasi tergantung dari jenis spesies plasmodiumnya (lihat tabel 1). Khusus untuk P.ovale dan P.vivax skizont jaringan pada sel parenkim hati dapat mengalami masa dorman dikenal juga dengan fase hypnozoites yang dapat berlangsung selama beberapa bulan, satu tahun, atau mungkin dapat lebih lama lagi. Inilah yang menyebabkan fenomena relaps pada dua spesies tadi.

Merozoit menginvasi eritrosit dengan melekat melalui reseptor permukaan spesifik eritrosit. Pada P.vivax , reseptor ini berhubungan dengan antigen golongan darah Duffy Fya atau Fyb. Sebagian besar penduduk Afrika Barat (atau individu yang berasal dari kawasan tersebut) mempunyai fenotipe Fy Duffy negatif sehingga mereka resisten terhadap P.vivax. Senyawa glikoforin, yaitu famili sialoglikoforin membran merupakan tempat perlekatan merozoit P.falciparum Selanjutnya.merozoit di dalam eritrosit akan membentuk trofozoit. Selama stadium awal perkembengannya “bentuk cincin” yang kecil dari keempat spesies parasit tampak serupa di bawah mikroskop cahaya. Dengan membesarnya trofozoit, karateristik spesifik-spesies menjadi semakin nyata, pigmennya semakin tampak jelas dan parasit tersebut mengambil bentuk ireguler atau amuboid. Trofozoit mengalami perkembangan menjadi skizont. Eritrosit yang mengandung skizont ini akan mengalami ruptur dan skizont akan melepaskan merozoit ke dalam sirkulasi, sebagian merozoit ini akan menginvasi eritrosit kembali dan mengulang tahapan skizogoni intraeritrosit dan sebagian lagi mengalami diferensiasi membentuk gametosit (makrogamet dan mikrogamet). Lepasnya merozoit dari eritrosit ini akan menimbulkan gejala yang khas, yaitu demam yang diikuti dengan menggigil yang terjadi secara periodik (lihat tabel 1). Gametosit ini hidup lebih lama dan tidak ada hubungannya dengan keadaan sakitnya.

Gametosit dalam darah manusia yang terinfeksi malaria akan memulai tahapan reproduksi seksualnya apabila ia diisap dan masuk ke dalam tubuh nyamuk. Gametosit jantan dan betina akan mengalami penggabungan di bagian usus tengah (midgut) nyamuk kemudian terbentuklah zigot yang akan berkembang menjadi sporozoit. Sporozoit bermigrasi ke dalam glandula salivarius.

Table 1 Characteristics of Plasmodium Species Infecting Humans
Finding for Indicated Species
Characteristic P. falciparum P. vivax P. ovale P. malariae
Duration of intrahepatic phase (days) 5.5 8 9 15
Number of merozoites released per infected hepatocyte 30,000 10,000 15,000 15,000
Duration of erythrocytic cycle (hours) 48 48 50 72
Red cell preference Younger cells (but can invade cells of all ages) Reticulocytes and cells up to 2 weeks old Reticulocytes Older cells
Morphology Usually only ring formsa; banana-shaped gametocytes Irregularly shaped large rings and trophozoites; enlarged erythrocytes; Schüffner’s dots Infected erythrocytes, enlarged and oval with tufted ends; Schüffner’s dots Band or rectangular forms of trophozoites common
Pigment color Black Yellow-brown Dark brown Brown-black
Ability to cause relapses No Yes Yes No

PATHOBIOLOGY

Species Dependent Factors

Malaria adalah penyakit multifaktorial yang dapat dijelaskan melalui seberapa besar parasitemia yang terjadi. P.Falciparum mempunyai keletalan tertinggi karena dapat menyerang sel darah merah dalam segala usia (lihat tabel 1) dan dapat menghasilkan parasitemia >106 per µl darah (> 20% dari sel darah merah yang bersirkulasi), ini merupakan jumlah tertinggi jika dibandingkan dengan tiga spesies lainnya (lihat tabel 2). Bandingkan dengan P.vivax dan P.ovale, yang hanya menginvasi sel darah merah muda, dan hanya menyebabkan parasitemia tidak lebih dari 25.000/µl darah, dan P.malariae, yang hanya menginvasi sel darah merah pada usia tua, dan hanya menyebabkan parasitemia tidak lebih dari 10.000/µl darah.

TABLE 2 — MALARIA PARASITES THAT INFECT HUMANS

Plasmodium Species Parasitemia (per μL Blood) Complications Red Blood Cell Stage Morphology Schüffner’s Dots Stages on Smear Relapse from Hypnozoites Antimalarial Resistance
P. falciparum ≥ 106 Coma (cerebral malaria) No RBC enlargement Absent Rings, occasional gametocytes No Chloroquine, mefloquine, halofantrine, pyrimethamine-sulfadoxine, plus partial resistance to quinine and quinidine
Hypoglycemia
Pulmonary edema, renal failure Severe malarial anemia (<5 g Hgb/dL)
P. vivax ≤ 25,000 Late splenic rupture (2–3 mo) Enlarged host RBCs Present All stages Yes Chloroquine
P. ovale ≤ 25,000 Enlarged host RBCs Present All stages Yes None known
P. malariae ≤ 10,000 Immune complex nephrotic syndrome No RBC enlargement Absent All stages No None known
Hgb = hemoglobin; RBCs = red blood cells.

Host Immune Response

Orang-orang pada daerah tropis yang holoendemik (terutama mengenai semua penduduk daerah tertentu) dan hiperendemik terhadap plasmodium dimana individu terinfeksi secara berulang kali disepanjang usia kanak-kanak. Malaria menyebabkan sakit dan kematian pada usia kanak-kanak, namun menjelang usia dewasa infeksi malaria kebanyakan asimtomatik (premunisi), situasi ini disebut stable malaria. Keadaan ini juga disebut semi-imun, digunakan untuk residen dari area endemik yang terinfeksi secara berulang  tetapi dengan resiko keparahan dan komplikasi malaria yang kecil. Alasan dari incomplete host immune response (proteksi terhadap suatu penyakit parah tetapi tidak mencegah infeksi) ini tidak begitu jelas tetapi ini menjadi kunci untuk mengembangkan vaksin.

Cytokines in the Phatogenesis of Malaria, Including Specific Immune Response at All Stage of Plasmodium Infection

Imunitas terhadap malaria falsiparum terjadi sangat perlahan. Studi pada tikus menunjukan peran respons Th1 dan Th2 meskipun berbeda, namun sangat penting dalam mengontrol penyakit. Antibodi berperan dalam imunitas terhadap sporozoit yang akan menginvasi hati. Sel CD8+ dapat menghancurkan parasit yang sudah ada di sel hati. Produksi IFN-γ oleh CD8+ berperan dalam mengontrol replikasi parasit, dan IFN- γ yang dihasilkan CD4+ juga berperan dalam mengontrol fase intrahepatik. Pada fase eritrosit sel Th1 memproduksi sitokin proinflamasi yang memacu aktivasi makrofag untuk menghancurkan sel darah merah yang terinfeksi. Dengan progres infeksi sel Th2 memacu produksi antibodi spesifik, yang menghambat reinvasi sel darah merah selain itu berperan juga dalam memacu makrofag menghancurkan sel darah merah yang terinfeksi melalui Fc-R.

Pada P.falciparum, terjadi produksi sitokin Th1 berlebihan, meskipun ini juga terjadi pada mekanisme pertahanan tubuh terhadap parasit lain, namun seringkali disertai dengan komplikasi berbahaya yang dapat mengancam maut misalnya pada malaria selebral.Adherens sel darah merah dengan parasit yang menempel ke vaskulatur otak yang menghambat pasokan oksigen ke otak merupakan proses penting dalam terjadinya malaria selebral, belakangan ini diketahui bahwa TNF-α juga merupakan faktor penting terhadap proses malaria selebral.

Sel darah merah yang terinfeksi P.falciparum menempel pada endotel venul kecil yang menyebabkan sumbatan mikrovaskuler. Parasit yang dihancurkan akan memicu produksi IL-1 dan TNF-α dalam kadar tinggi . IL-1 dan TNFα tadi memacu produksi NO endotel yang dapat menimbulkan gejala sereblar melalui hambatan neurotransmisi.

Peripheral Sequestration and Erytrochyte Changes of Parasitized Red Blood Cells

Parasit yang menginvasi sel darah merah akan mengkonsumsi protein intrasel pada sel darah merah terutama hemoglobin. Selain itu  membran sel darah merah akan mengalami perubahan sifat pengangkutannya, pemajanan antigen permukaan kriptik, dan penyisipan protein baru yang berasal dari parasit. Sel darah merah menjadi berbentuk ireguler, lebih antigenik, dan kurang elastis. Dalam pertumbuhannya, sel darah merah dengan P. Falciparum akan membentuk knob-knob yang terdiri dari protein kaya histidin. Di dalam tubuh knob-knob ini beradherens pada sel endothel pada mikrovaskular perifer melalui reseptor seperti intercellular adhesion molecule type 1 (ICAM-1), thrombospondin, dan CD36. Fenomena ini menghasilkan beberapa konsekuensi. Pertama, membuat obstruksi mikrovaskuler, dan kedua, ini menghilangkan parasit P. Falciparum yang matur dari sirkulasi sehingga hanya fase eritrositik mudalah yang terlihat pada apus darah tepi, selain itu dengan menempelnya sel darah merah yang terinfeksi parasit pada sel endotel membuat parasit ini tidak dapat diklirens di limpa maupun di hati.

CLINICAL MANIFESTATION and COMPLICATIONS

Fever and Chills

Kebanyakan pasien dengan malaria mengalami gejala demam dan menggigil yang terjadi secara periodik. P.vivax dan P.ovale menyebabkan demam setiap 48 jam, dan P.malariae menyebabkan demam setiap 72 jam. Pasien dengan P.falciparum mengalami demam yang tidak beraturan kadang-kadang terjadi setiap 48 jam. Gejala rigor (tremor yang disebabkan oleh gejala menggigil) lebih sering ditemukan pada infeksi P.vivax dan P.ovale dibandingkan pada P.falciparum.

Coma

Koma (mis., malaria celebral) adalah komplikasi yang paling ditakutkan dari infeksi P.falciparum dan memiliki fatalitas subtansial. Koma dapat juga terjadi karena hipoglikemi, hal ini disebabkan karena konsumsi glukosa secara besar-besaran oleh parasit dalam darah, deplesi glikogen hati pada pasien yang tidak makan selama beberapa hari karena demam yang ia alami, dan pelepasan insulin dari sel beta pankreas yang terhambat karena efek pengobatan quinin atau quinidine.

Renal Failure

Pasien dengan parasitemia tinggi mungkin akan mengeluarkan urin berwarna hitam hal ini terjadi karena hemoglobin bebas yang meningkat karena hemolisis, ini disebut juga sebagai black water fever. Gagal ginjal akut mungkin terjadi dan membutuhkan dialisis sama seperti gagal ginjal akut karena acute tubular necrosis. Ini disebabkan oleh gangguan mikrosirkulasi ginjal karena adherens sel darah merah.

Pulmonary Edema

Pulmonary edema juga dapat terjasi pada pasien dengan parasitemia P.falciparum yang tinggi (~5% dari sel darah merah yang bersirkulasi). Pengukuran hemodinamic menunjukan bahwa pulmonary edema yang terjadi adalah noncardiogenic dengan tekanan kapiler dan arteri paru yang normal. Penemuan ini diasosiasikan dengan tingginya level TNF. Pulmonary edema ini sering terjadi pada malaria parah dan bacterial septicemia. Patogenesis pada kasus ini belum jelas.

Gastrointestinal Manifestations

Diarrhea umum terjadi pada anak-anak dengan infeksi P.falciparum. Patogenesisi yang terjadi belum jelas, meskipun studi postmortem menunjukan anak-anak dengan diarrhea memiliki sel darah merah yang terinfeksi parasit pada mikrovaskulator intestine.

Liver Dysfunction

Hemolitik ringan yang menyebabkan jaundice adalah umum pada malaria. Jaundice yang parah dihubungkan dengan infeksi P.falciparum, lebih sering terjadi pada dewasa dibandingkan anak-anak, dan hasil dari hemolisis, cedera hepatosit, dan cholestasis (penghentian atau supresi dari aliran empedu, dengan penyebab intra hepatik atau ekstrahepatik). Jika dibandingkan dengan kegagalan fungsi organ vital lain seperti ginjal maka disfungsi hati memiliki prognosis yang buruk. Disfungsi hepatik menyebabkan hipoglikemi, laktat asidosis, dan tergangunya metabolisme obat. Biasanya pasien dengan malaria falciparum mungkin berkembang menjadi jaundice yang parah (dengan komponen hemolitik, hepatitis, dan cholestatis) tanpa tanda-tanda adanya kerusakan organ vital lain.

Acidosis

Asidosis, penyebab utama kematian pada malaria parah, merupakan hasil dari akumulasi asam organik. Hiperlaktatemia umumnya ikut terjadi bersamaan dengan hipoglikemi. Pada dewasa, ditemukan juga disfungsi renal yang menyebabkan asidosis; pada anak-anak, ketoacidosis mungkin ikut berkontribusi. Laktat acidosis terjadi karena kombinasi dari glikolisis anaerob pada jaringan yang tersekuestrasi oleh parasit yang mengintervensi aliran mikrosirkulasi, hipovolemia, produksi laktat oleh parasit, dan kegagalan hati dan ginjal mengklirens laktat. Prognosis untuk acidosis yang parah buruk.

Table 3 Relative Incidence of Severe Complications of Falciparum Malaria
Complication Nonpregnant Adults Pregnant Women Children
Anemia + ++ +++
Convulsions + + +++
Hypoglycemia + +++ +++
Jaundice +++ +++ +
Renal failure +++ +++
Pulmonary edema ++ +++ +

Key: –, rare; +, infrequent; ++, frequent; +++, very frequent.

Transfusion Malaria

Malaria dapat menular melalui tranfusi darah, jarum suntik, atau transplantasi organ. Periode inkubasi pada jalur penularan ini sering pendek karena disini tidak asa fase praeritrosit. Penampakan klinis dan manajemen pada kasus ini sama saja dengan infeksi yang didapat secara alami.

DIAGNOSE

Giemsa-Stained Smears

Prosedur diagnosis yang paling banyak digunakan adalah dengan pewarnaan giemsa, apusan tebal atau tipis dengan minyak emersi pembesaran 1000X. Pewarnaan giemsa lebih dianjurkan dibandingkan pewarnaan wright, terutama pada orang dengan infeksi P. vivax atau P. Ovale, karena Schüffner’s dots tidak akan terlihat dengan pewarnaan wright.

Antigen Detection

Menguji antigen parasit misalnya parasite lactate dehydrogenase potensial sebagai alternatif selain diagnosis mikroskopik untuk mendiagnosis P.falciparum, terutama di daerah nonendemik dengan kemampuan mikroskopis yang jarang. Keuntungan potensial dari cara ini adalah dalam membedakan P.falciparum dan P.vivax.

DNA Probes and Polymerase Chain Reaction

Cara probe DNA dan PCR lebih sensitif dari pada apusan.

TREATMENT

Terapi yang tepat pada pasien malaria bergantung pada efektivitas obat antimalaria. Memonitor kadar glukosa darah pada awal terapi penting karena hipoglikemi adalah penyebab koma tersering dan quinine maupun quinidine dapat menyebabkan hipoglikemi. Steroid dikontraindikasikan pada celebral malaria karena dapat memperpanjang durasi koma. Perhatikan juga kebutuhan pasien terhadap infus glukosa maupun dialisis.

Penggunaan chloroquine memuaskan karena aman dan efektif sebagai antimalaria. Pasien yang chloroquine-resistant P. Vivax dapat diatasi dengan mefloquine atau halofantrine. Pengobatan pada chloroquine-resistant P. Falciparum lebih rumit. Keterangan lebih lanjut dapat dilihat pada tabel 4.

Pasien dengan infeksi P.vivax atau P.ovale seharusnya diberikan tes terhadap glucose-6-phosphate dehydrogenase defeciency sebelum diberikan terapi dengan primaquine, yang digunakan untuk mengeradikasi hypnozoites persisten di hati untuk mencegah relaps.

TABLE 4 — TREATMENT OF MALARIA

CHLOROQUINE-RESISTANT P. FALCIPARUM
FOR PATIENTS ABLE TO TAKE ORAL MEDICATIONS
PO quinine 650 mg quinine sulfate q8h × 3–7 days
Plus
PO doxycycline (Vibramycin) or plus 100 mg bid × 7 days
PO tetracycline 250 mg qid × 7 days
or plus
PO clindamycin 20 mg/kg/day in 3 doses × 7 days
Or
PO atovaquone 1000 mg/day atovaquone (2 Malarone tablets bid) × 3 days
Plus
Proguanil (Malarone) 400 mg/day proguanil (2 Malarone tablets per day) × 3 days
Or
PO mefloquine[*] 15 mg base/kg (750 mg), followed by 10 mg base/kg 500 mg (500 mg) in 8–12 hr. Can also be given as a single 1250-mg dose, though less well tolerated
Or
PO artesunate[†] 4 mg/kg/day × 3 days[‡]
Plus
PO mefloquine 25 mg base/kg (750 mg), followed by 10 mg base/kg 500 mg (500 mg) in 8–12 hr
PO lumefantine plus artemether (Coartem)[†] 80 mg artemether and 480 mg lumefantrine (4 tablets) at 0 and 8 hr on day 1, followed by the same doses at 0 and 8 hr on days 2 and 3 (total dose of 24 tablets for adults containing a total of 480 mg artemether and 2880 mg lumefantrine over the course)
FOR PATIENTS UNABLE TO TOLERATE ORAL MEDICATIONS
IV quinidine 6.25 mg base/kg (10 mg gluconate salt/kg, up to a maximum of 600 mg salt) in normal saline over 1- to 2-hr period, followed by 0.125 mg base/kg (0.02 mg gluconate salt/kg)/min until parasitemia is <1% or the patient tolerates oral medications
Or
IV quinine 16.7 mg/kg base (20 mg dihydrochloride salt/kg) loading dose in D5W over 4-hr period, followed by 8.3 mg base/kg (10 mg/kg dihydrochloride salt/kg) over 2- to 4-hr period, with the maintenance dose repeated q8h until the patient tolerates oral medications. Maximum daily dose, 1800 mg dihydrochloride salt/day
Or
IM quinine 8.3 mg base/kg (10 mg dihydrochloride salt/kg) q8h until able to take oral medications; may begin with 16.7 mg base/kg (20 mg quinine dihydrochloride salt/kg) loading dose. Divide the dose in half, and administer both into the thighs, not the buttock
Or
IM artemether[†] 3.2 mg/kg initially on day 0, followed by 1.6 mg/kg/day × 5–7 days[‡]
FOR MULTIPLY RESISTANT P. FALCIPARUM
PR artesunate[†] 1200–1600 mg PO over 3 days[‡]
Or
PO artesunate[†] 1200–1600 mg PR × 3 days[‡]
Plus
PO mefloquine 750 mg, followed by 500 mg 12 hr later
CHLOROQUINE-RESISTANT P. VIVAX
PO quinine 650 mg quinine sulfate q8h × 3–7 days
Plus
Doxycycline (Vibramycin) 100 mg bid × 7 days
Or
PO mefloquine 750 mg, followed by 500 mg in 8–12 hr
Or
PO chloroquine 25 mg base/kgover3 days
Plus
PO primaquine[§] 2.5 mg base/kg divided into 3 doses, administered over 48-hr period
P. VIVAX, P. OVALE, P. MALARIAE, AND
CHLOROQUINE-SUSCEPTIBLE P. FALCIPARUM
FOR PATIENTS ABLE TO TAKE ORAL MEDICATIONS
PO chloroquine[§] 10 mg base/kg = 600 mg base, followed by an additional 5 mg base/kg (maximum, 300 mg base) after 6, 24, and 48 hr (1500 mg base total = 2500 mg chloroquine phosphate salt)
FOR PATIENTS UNABLE TO TAKE ORAL MEDICATIONS
IM chloroquine 2.5 mg base/kg IM q4h or 3.5 mg/kg q6h (total dose not to exceed 25 mg/kg base)
IV chloroquine 10 mg base/kg over 4-hr period, followed by 5 mg/kg base q12h (given in a 2-hr infusion; total dose not to exceed 25 mg base/kg)
TO PREVENT RELAPSE OF P. VIVAX OR P. OVALE INFECTION
PO primaquine[§] 30 mg primaquine base (26.3 mg primaquine phosphate) daily × 14 days
Dosages are for adult dosing.
* For areas without mefloquine resistance.
Not yet available in the United States.
Doses used vary among investigators for intramuscular artemether on subsequent days of treatment (after the initial 3.2-mg/kg dose) from 0.8 to 1.6 mg/kg for 4 to 7 days and for oral artesunate as 12 mg/kg over a 3- to 7-day period; for per rectum (PR) artesunate, the information available suggests that effective PR doses are likely to be approximately four times greater than oral doses.
§ To prevent potentially severe hemolysis, patients should be tested for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency before treatment with primaquine. D5W = 5% dextrose in water

Chemoprophylaxis

Obat yang digunakan untuk kemoprofilaksis harus aman karena obat ini digunakan dalam waktu yang lama pada orang sehat. Chloroquine adalah obat terbaik untuk kemoprofilaksis P.falciparum karena merupakan agen yang aman dikonsumsi pada wanita hamil dan tidak menyebabkan retinal toxicity pada dosis yang tepat. Sayangnya di asia tenggara strain P.falciparum resisten terhadap chloroquine. Doxyxycline dan atovaquen-proguanil adalah alternatif lain. Untuk pasien yang mengkonsumsi obat lain harus diamati hubangan obat dengan obatnya karena mungkin dapat menyebabkan penurunan konsentrasi dalam serum.

TABLE 5 — CHEMOPROPHYLAXIS OF MALARIA[*]

FOR AREAS WITH CHLOROQUINE-RESISTANT
PLASMODIUM FALCIPARUM
Mefloquine (Lariam) 250 mg/wk. Start 1 week before travel; continue weekly during exposure and for 4 wk after leaving the endemic area
Doxycycline 100 mg/day. Start 1 week before travel; continue daily during exposure and for 4 wk after leaving the endemic area
Atovaquone-proguanil (Malarone) 250 mg/day–100 mg/day (1 Malarone tablet) starting 1–2 days before travel; continue daily during exposure and for 1 wk after leaving the endemic area
Primaquine 30 mg daily during exposure and for 1 wk after leaving the endemic area
FOR AREAS WITHOUT CHLOROQUINE-RESISTANT
PLASMODIUM FALCIPARUM
Chloroquine phosphate (Aralen) 500 mg/wk (300 mg chloroquine base) starting 1 week before travel; continue during exposure and for 4 wk after leaving the endemic area

One thought on “malaria

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout / Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout / Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout / Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout / Ubah )

Connecting to %s